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Ein schwerkranker Mann bittet Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Er ist der festen Überzeugung, von drei Hexen verflucht worden zu sein. Holmes und Dr. Watson gehen zwar von einer anderen Erklärung aus, übernehmen jedoch den Fall und reisen nach Eastbourne, um der Sache auf den Grund zu gehen, ehe ihr Klient stirbt.

Ein Patient mit einer gefährlichen ansteckenden Krankheit verschwindet spurlos aus einem Quarantänespital. Da der Ausbruch einer verheerenden Epidemie droht, werden Sherlock Holmes und Dr. Watson von der britischen Regierung beauftragt, die fragliche Person umgehend zu finden und zurück auf die Isolationsstation zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson besuchen "Buffalo Bill's Wild West"-Show, die sich für einige Wochen auf Englandtournee befindet. Während der Vorstellung stürzt jedoch einer der indianischen Darsteller unter rätselhaften Umständen von seinem Pferd und stirbt an seinen Verletzungen. Colonel William F. Cody beauftrag Holmes, den Vorfall zu untersuchen.

In der britischen Botschaft in Brüssel befindet sich ein Maulwurf unter dem Personal, der bereits wichtige Geheimpapiere zur Kolonialpolitik entwendet hat. Um eine diplomatische und internationale Krise zu verhindern, reisen Holmes und Watson inkognito nach Belgien, wo sie dem Verräter das Handwerk legen wollen.

Wenige Tage vor Weihnachten erscheint Inspektor Lestrade in der Baker Street und bittet Holmes um Unterstützung in einem mysteriösen Mordfall. Die überaus schwierigen und gefährlichen Ermittlungen führen in ein altes katholisches Kloster in Middlesex, in dem der Teufel sein Unwesen zu treiben scheint.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden in der Baker Street von einer älteren Dame besucht. Diese ist überzeugt, dass ihr vermisster Mitbewohner Mr. Pommeroy entführt wurde, doch die Polizei möchte ihr nicht helfen. Holmes überlässt den Fall Watson.

Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als „Elefantenmensch“ bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

Im Sommer 1885 weilt Johann Strauss (Sohn) im Rahmen einer Konzertreise in London. Dem geplanten Auftritt in einer der größten Konzerthallen Englands droht jedoch die Absage, als es im Umfeld des Walzerkönigs zu einem Verbrechen kommt. Johanns verzweifelter Bruder Eduard bittet Sherlock Holmes um Hilfe.

Im Auftrag des Britischen Museums reisen Holmes und Watson nach Wales. Ein Dinosaurierschädel, der in einer Kohlenmine gefunden worden war, wurde vor seinem Abtransport nach London gestohlen. Die Suche nach dem Dieb gestaltet sich schwierig, zumal die keltischen Einheimischen eine ganz andere Vorstellung mit dem Fossil verbinden.

Als sich der Kronprinz von Portugal zu einem Besuch in London aufhält, wird ihm ein wertvoller Diamant gestohlen: Die Träne des Leguans. Der Verlust könnte für das iberische Königshaus verheerende finanzielle und politische Konsequenzen haben. Daher wird Sherlock Holmes engagiert, um die Tat aufzuklären und den Diamanten wiederzubeschaffen.

Die neunte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson kommen schließlich in Jerusalem an. Als sie im Haus ihres palästinensischen Kollegen Sallah zu Gast sind, erfahren sie erstaunliche Details über diesen.

Holmes und Watson reisen nach Bristol, um an der dortigen Walsingham School zu ermitteln. In diesem Internat für Mädchen und junge Damen ist es zu einem Mord gekommen: Die Französischlehrerin ist tot. Da die örtliche Polizei im Dunkeln tappt, bittet der Schuldirektor den berühmten Detektiv aus London um seine Hilfe.

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Die dreiundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Als Holmes und Watson auf die führenden Köpfe der Zeloten treffen, zeigt sich das gesamte Ausmaß der Verschwörung. Es wird notwendig, eine schwierige Entscheidung zu treffen.

Die zwölfte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson unternehmen eine Wanderung auf den Berg Zion. Bevor sie ihr Ziel erreichen können, werde sie jedoch mit Waffengewalt daran gehindert.

Die elfte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: In einer armenischen Kirche sollen Holmes und Watson mit einem Agenten des russischen Geheimdienstes zusammentreffen. Dieser erweist sich überraschend als eine Person, die ihnen bereits bekannt ist.

Die fünfzehnte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Osmanische Soldaten riegeln die Tore zum Tempelberg ab. Es kommt zu einer gewaltsamen Auseinandersetzung mit arabischen Muslimen, denen der Zugang zu den Heiligtümern verwehrt wird.

Die vierzehnte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Nach erheblichen Mühen kehren Holmes und Watson nach Jerusalem zurück. Dort erfahren sie von einem neuen Anschlag, der im Bereich der Klagemauer stattgefunden hat.

Die fünfte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson erreichen Konstantinopel und werden zu einer Unterredung in den Palast des osmanischen Sultans geladen. Ein Regierungsbeamter setzt sie über neue Attentate in Kenntnis.