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Auf dem Geschlecht der Baskervilles liegt ein grauenvoller Fluch: Seit ihr Vorfahr Hugo mit seinem unmoralischen Leben und einem gotteslästerlichen Eid die Mächte der Hölle heraufbeschwor, wird sein Geschlecht von einem unheimlichen Geisterhund verfolgt. Nach dem Tod Sir Charles, reist sein Erbe Henry nach England, um den Stammsitz der Baskervilles zu beziehen, doch zuvor sucht er den Rat Sherlock Holmes'.

Dr. Percy Trevelyan bittet den beratenden Detektiv Sherlock Holmes um Hilfe. Seit drei Jahren betreut der junge Arzt den undurchsichtigen Blessington als Privatpatienten. Blessington hat Trevelyan mit viel Geld einst geholfen, eine Praxis zu eröffnen, doch jetzt scheint der Mann Todesängste auszustehen. Blessingtons Panik scheint mit dem Besuch zweier vermeintlicher Russen in Trevelyans Praxis zu tun zu haben. Sherlock Holmes und Dr. Watson nehmen sich des Falls an.

Nach den blutigen Ereignissen in Afghanistan wird der junge Militärarzt Dr. John Watson nach Hause auf einen Genesungsurlaub geschickt. Auf der Suche nach einer Wohnung lernt er in London den eigenwilligen beratenden Detektiv Sherlock Holmes kennen und mietet sich mit ihm gemeinsam in der Baker Street 221b ein. Schon bald begleitet Watson seinen neuen Bekannten bei Nachforschungen. In einem verlassenen Haus wurde die Leiche eines Enoch Drebber gefunden.

Jefferson Hope ist tot! Als der Detektiv Sherlock Holmes mit Dr. Watson und Inspektor Lestrade Hopes Hinterlassenschaften durchgeht, finden die Männer endlich heraus, was Hope zu seinen Taten getrieben hat; zu den brutalen Morden an Enoch Drebber und Joseph Stangerson. Durch Hopes Aufschriebe erfahren sie von John Ferrier, der einst – vor vielen Jahren - gemeinsam mit der jungen Lucy in der Wüste Nevadas zu verschmachten drohte und dann von den Mormonen unter der Führung von Brigham Young gerettet wurde.

Großbritannien im Sommer 1880: Der aufstrebende Sherlock Holmes, der Pläne schmiedet, sich eine Existenz als beratender Detektiv aufzubauen, bekommt Besuch von Reginald Musgrave, einem wohlhabenden Bekannten von der Universität. Musgrave hegt einen Verdacht gegen seinen Diener Brunton. Offenbar wühlt Brunton heimlich in den Dokumenten der Familie Musgrave herum. Holmes begleitet Musgrave nach Schloss Hurlestone, um der Sache auf den Grund zu gehen.

Wer oder was hat Julia Stoner getötet? Die einzigen Anhaltspunkte, die ihre Schwester Hellen hat, sind ein geheimnisvolles Pfeifen und Julias letzte Worte: „....gesprenkeltes Band“. Was den Fall noch rätselhafter macht, ist der Umstand, dass Julias Zimmer von innen verschlossen war, so dass niemand hinein konnte, auch nicht durchs Fenster. Als Hellen Stoner den beratenden Detektiv Sherlock Holmes um Hilfe bittet, stürzt sich dieser sofort mit Begeisterung in den Fall, um das Rätsel zu lösen.

Nach dem Mord an ihrem Komplizen Sutton werden die Bankräuber Hayward, Biddle und Moffat von der Polizei gejagt. Die Lage für sie verschlimmert sich noch, als ein Unbekannter das Gerücht streut, Moffat habe Staatsgeheimnisse gestohlen. - Während der beratende Detektiv Sherlock Holmes darauf wartet, mehr über den Verbleib der Bankräuber zu erfahren, erreicht ihn der Brief eines Lord St. Simon. Dessen Braut Hatty ist am Abend der Hochzeit spurlos verschwunden. Der Adelige hat einen Verdacht gegen seine frühere Geliebte Flora Millar.